深瞳工作室出品
科技日報記者 宋迎迎 策劃 趙英淑 滕繼濮
7月1日清晨，中國工程院院士管華詩與往常一樣，走進(jìn)位于青島海洋生物醫(yī)藥研究院的辦公室，查看海洋創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)度表。
今年85歲的管華詩，致力于海洋藥物研發(fā)40余年。2016年，他倡導(dǎo)發(fā)起中國“藍(lán)色藥庫”開發(fā)計劃，以海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)崛起為目標(biāo)，以創(chuàng)制海洋新藥為導(dǎo)向，匯聚國際一流的海洋藥物研發(fā)隊伍，對海洋藥用生物資源進(jìn)行了系統(tǒng)、全面、有序的開發(fā)。
“藍(lán)色藥庫”指海洋中孕育的藥用資源。其總量十分豐富，已成為全球關(guān)注的生物醫(yī)藥資源。目前，我國“藍(lán)色藥庫”計劃在研新藥開發(fā)和布局項目達(dá)40余個。在全球已上市的16種海洋創(chuàng)新藥物中，有兩種由我國研發(fā)。
為什么要打造“藍(lán)色藥庫”？海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)有哪些困難？如何提高海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)速度？帶著這些問題，科技日報記者進(jìn)行了深入采訪。
中國工程院院士管華詩（中）與科研人員討論海洋藥用資源開發(fā)。
藍(lán)色寶庫：海洋生物資源豐富
海洋被譽(yù)為治療疾病的“寶庫”。早在古代，世界上很多民族便把海洋生物制成藥品來治病。例如，羅馬人把魟魚的倒刺用于治療牙疼，日本人用河鲀毒素作祛痛劑。
我國是最早使用海洋生物制藥的國家之一。國際歐亞科學(xué)院院士、青島海洋生物醫(yī)藥研究院院長杜冠華介紹，在我國著名醫(yī)學(xué)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，有“以烏賊骨做丸，飲以鮑魚汁治血枯”的記載?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》《新修本草》《本草綱目》等也收錄了一些海洋藥物。
在世界范圍內(nèi)，對海洋藥物的研究始于上世紀(jì)四十年代，六七十年代掀起熱潮。美、日、英、法、俄、歐盟等國家和地區(qū)，分別推出包括開發(fā)海洋微生物藥物在內(nèi)的“海洋生物技術(shù)計劃”“海洋藍(lán)寶石計劃”“海洋生物開發(fā)計劃”“海洋科學(xué)與技術(shù)計劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及海洋生物技術(shù)。
為什么要利用海洋天然產(chǎn)物來研發(fā)藥物？管華詩介紹，海洋生物資源豐富，占地球生物總量的87%，已知的海洋物種超過25萬。海洋生物為了適應(yīng)環(huán)境或生存競爭，進(jìn)化出豐富的具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，其中眾多海洋天然產(chǎn)物具有特殊的藥理和毒理性質(zhì)。
“海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)具有多樣性，大約有18%的海洋天然產(chǎn)物與成藥庫中的分子具有較高的相似度；成藥庫中有20%的分子均可在海洋天然產(chǎn)物中找到相似度較高的分子。海洋天然產(chǎn)物為研發(fā)創(chuàng)新藥物提供了優(yōu)良的活性物質(zhì)?！倍殴谌A說。
歷經(jīng)全球80余年的研究，國際上已從特殊生境海洋生物中發(fā)現(xiàn)了4萬余個結(jié)構(gòu)獨特的海洋天然產(chǎn)物，其中50%以上具有各種生物活性，具有很強(qiáng)的類藥性和成藥性。
青島海洋生物醫(yī)藥研究院科研人員正在討論實驗結(jié)果。
向?！皢枴彼帲涵h(huán)節(jié)多困難大
從茫茫大海中篩選出海洋天然產(chǎn)物，發(fā)掘靶向作用藥源分子，并進(jìn)一步開發(fā)成治療重大疾病的創(chuàng)新藥物，絕非易事。
記者在采訪中了解到，成功上市的海洋藥物之所以少，主要有幾個原因。一是采樣難，獲取海洋天然產(chǎn)物，需要科考船和先進(jìn)深海裝備的支撐。二是研發(fā)難度大，海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜、含量少，規(guī)模化制備難度大。三是研發(fā)歷程長，從天然產(chǎn)物到活性化合物、先導(dǎo)化合物、候選藥物，再到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，需要耗費(fèi)大量的人力、物力、財力和時間，任何一個環(huán)節(jié)出問題都會讓新藥“夭折”。
在中國科學(xué)院院士陳凱先看來，海洋藥物研發(fā)風(fēng)險比其他藥物更大?！皣H上藥物研發(fā)周期一般為10年—15年，而目前上市的海洋藥物的研發(fā)周期普遍在20年以上。開發(fā)海洋藥物的周期更長、成本更高，這意味著科研機(jī)構(gòu)、企業(yè)需承擔(dān)更大的風(fēng)險?！标悇P先說。
盡管如此，我國科研人員和制藥公司依然堅持不懈地投入到海洋藥物開發(fā)之中。2005年，管華詩院士團(tuán)隊構(gòu)建了包含海洋各種多糖、寡糖及其衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)信息的海洋糖庫。其中，有70%的海洋寡糖化合物是在世界范圍內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)的。海洋糖庫的構(gòu)建，為現(xiàn)代海洋糖類藥物的篩選、發(fā)現(xiàn)、研制及相關(guān)基礎(chǔ)研究提供了物質(zhì)基礎(chǔ)和信息資料。
如何在海量化合物中篩選并發(fā)現(xiàn)新藥物？常規(guī)篩選無異于大海撈針。由管華詩率領(lǐng)的青島海洋生物醫(yī)藥研究院聯(lián)合國內(nèi)優(yōu)勢科研力量，利用超算技術(shù)解決了海洋藥物篩選難度大的問題。他們構(gòu)建了全球首個海洋天然產(chǎn)物三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，容納了30117個海洋天然產(chǎn)物的準(zhǔn)確三維結(jié)構(gòu)，可直接用于虛擬篩選與智能藥物設(shè)計。
青島海洋生物醫(yī)藥研究院海洋醫(yī)藥健康信息中心副主任徐錫明介紹，過去通常采用微量海洋天然產(chǎn)物對特定疾病進(jìn)行盲試的方法，應(yīng)用超算技術(shù)則是利用大數(shù)據(jù)計算與高通量篩選，依托超算資源和已建立的數(shù)據(jù)庫資源，將海洋天然產(chǎn)物三維結(jié)構(gòu)與藥物分子靶點數(shù)據(jù)分子對接，就像是將鑰匙和鎖進(jìn)行匹配。“這項技術(shù)大大縮短了候選化合物的篩選時間，顯著降低了海洋藥物研發(fā)成本?！?徐錫明說。
無獨有偶。國內(nèi)多支科研力量也致力于海洋生物醫(yī)藥研發(fā)。例如，中國科學(xué)院昆明植物研究所與牡丹江友博藥業(yè)聯(lián)合開發(fā)的低分子量巖藻糖化糖胺聚糖鈉（即“注射用YB209”），正在開展Ⅰ期臨床研究；中國科學(xué)院海洋研究所研究員張全斌帶領(lǐng)的課題組，正運(yùn)用來源于褐藻的一種昆布多糖，開發(fā)糖尿病足治療藥物。
青島海洋生物醫(yī)藥研究院實驗室。
聚集開發(fā)：加快產(chǎn)品梯次產(chǎn)出
“我們需要關(guān)鍵技術(shù)，但更要有將這些技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的條件?！痹诠苋A詩看來，我國海洋藥物的出現(xiàn)頻率太慢，生物研究與化學(xué)研究發(fā)展不匹配，影響臨床進(jìn)度，這一定程度上延緩了藥物服務(wù)于人類的速度。
2019年5月，青島海洋生物醫(yī)藥研究院與制藥企業(yè)合作，在青島成立了專注于“藍(lán)色藥庫”開發(fā)利用的新型產(chǎn)學(xué)研合作平臺，開啟了“藍(lán)色藥庫”聚集開發(fā)模式。
聚集開發(fā)模式，即瞄準(zhǔn)一批創(chuàng)新性強(qiáng)、產(chǎn)業(yè)化前景好、示范效果明顯、有望沖擊臨床準(zhǔn)入的海洋新藥重大品種，協(xié)同攻關(guān)，力爭在短時間內(nèi)迅速催生一批海洋Ⅰ類新藥進(jìn)入臨床試驗。
“這是產(chǎn)學(xué)研合作的一種新模式。它不是一個項目，也不是一年兩年就能完成的，而是一個長期的合作模式，目標(biāo)是實現(xiàn)‘藍(lán)色藥庫’的有序開發(fā)、新藥產(chǎn)品的梯次產(chǎn)出?！惫苋A詩說。
青島海洋生物醫(yī)藥研究院執(zhí)行院長張棟華介紹，聚集開發(fā)模式最顯著的優(yōu)勢是加快新藥開發(fā)進(jìn)程，提升科技成果轉(zhuǎn)化速度。該模式催生了一大批海洋生物醫(yī)藥創(chuàng)新成果。
我國是全球殼聚糖、海藻酸鹽、海洋膠原蛋白等多種海洋生物原料的重要生產(chǎn)基地。這些原料可用于醫(yī)用可降解材料、組織器官誘導(dǎo)再生和修復(fù)材料、新型口腔材料、腫瘤植介入材料等高值醫(yī)用材料的開發(fā)。
在廣州貝奧吉因生物科技股份有限公司（以下簡稱“貝奧吉因”）的產(chǎn)品櫥窗里，海藻酸鹽敷料、水膠體敷料、牙齒脫敏劑等被整齊擺放，這些都是依托海洋生物材料研發(fā)的高價值醫(yī)療器械產(chǎn)品。
“海洋生物材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有較好的生物相容性，經(jīng)過原料提純后，可以用于制備高價值醫(yī)療器械產(chǎn)品?！?貝奧吉因負(fù)責(zé)人介紹，公司重點利用海洋生物原材料，研發(fā)口腔組織修復(fù)與再生、骨缺損修復(fù)及骨止血的高價值醫(yī)療器械產(chǎn)品。目前，已有多款產(chǎn)品投入臨床使用。
魚皮也能做醫(yī)用紗布？這聽起來不可思議，但在煙臺藍(lán)創(chuàng)生物技術(shù)有限公司已變成現(xiàn)實。該公司通過自主研發(fā)，從廢棄的魚皮中提取有效成分，研發(fā)出醫(yī)用級和試劑級魚膠原原料，可應(yīng)用于開發(fā)組織修復(fù)等新型生物醫(yī)用材料。
海洋藥物和海洋生物制品是海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的兩大核心。在管華詩的謀劃里，“藍(lán)色藥庫”不僅要產(chǎn)出創(chuàng)新藥械產(chǎn)品，也要研發(fā)出大量健康功能產(chǎn)品。目前，“藍(lán)色藥庫”不斷擴(kuò)容，已形成了海洋創(chuàng)新藥物、海洋醫(yī)療器械、海洋功能食品、海洋農(nóng)用產(chǎn)品等產(chǎn)品體系。
海南省陵水縣分界洲島旅游區(qū)近海海域。視覺中國供圖
產(chǎn)業(yè)布局：沿海地區(qū)紛紛“下?！?/strong>
目前，全國范圍內(nèi)已經(jīng)形成了開發(fā)“藍(lán)色藥庫”的共識，沿海地區(qū)紛紛加大對海洋生物醫(yī)藥行業(yè)的投入，初步形成了山東、廣東、浙江、福建、廣西海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)。“十四五”期間，多地把海洋藥物和生物制品業(yè)納入海洋強(qiáng)省或海洋經(jīng)濟(jì)專項規(guī)劃，福建等地還出臺了海洋藥物和生物制品業(yè)的專項行動方案。
近年來，青島市先后出臺《關(guān)于支持“藍(lán)色藥庫”開發(fā)計劃的實施意見》《關(guān)于支持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展若干政策措施》，充分發(fā)揮政策導(dǎo)向性作用，加速海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚成勢。目前，青島聚集了數(shù)百家海洋生物醫(yī)藥企業(yè)，形成了以西海岸海洋高新區(qū)海洋生物產(chǎn)業(yè)園、嶗山海洋生物特色產(chǎn)業(yè)園和高新區(qū)藍(lán)色生物醫(yī)藥科技園等以海洋生物為主導(dǎo)產(chǎn)業(yè)的特色園區(qū)。
無論是立項、投資，還是藥物開發(fā)、銷售推廣，企業(yè)都發(fā)揮了重要作用。隨著國家、各省市對海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)加大扶持力度，不少企業(yè)把發(fā)展的目光投向這一“藍(lán)?！?。
在福建廈門，藍(lán)灣生物科技公司以海洋生物甲殼質(zhì)為原料，著力開發(fā)海洋生物多糖系列創(chuàng)新產(chǎn)品，研發(fā)的硫酸氨基葡萄糖實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。歐米克生物科技有限公司則利用海洋放線菌發(fā)酵生產(chǎn)香蘭素，其生物合成香蘭素產(chǎn)品占全球60%以上的市場份額。
作為中國第一家海洋藥物生產(chǎn)企業(yè)，前身為正大制藥（青島）有限公司的青島國信制藥有限公司，擁有目前國內(nèi)唯一的國家級海洋藥物中試基地。2019年，在多年合作生產(chǎn)藻酸雙酯鈉（PSS）等海洋藥物的基礎(chǔ)上，該公司與青島海洋生物醫(yī)藥研究院簽訂戰(zhàn)略開發(fā)協(xié)議，成為新藥研發(fā)的合伙人。在該公司副總裁陳陽生看來，這個合作過程一舉多得：科研機(jī)構(gòu)解決了研究資金不足、缺乏生產(chǎn)場所等問題，企業(yè)拓展了研發(fā)力量、提高了創(chuàng)新能力。
海洋中藥。
深耕“藍(lán)?！保憾喾絽f(xié)同發(fā)力
我國海洋藥物產(chǎn)業(yè)未來如何發(fā)展？管華詩認(rèn)為，我國目前海洋生物醫(yī)藥研發(fā)主要是沿海地區(qū)的自發(fā)行為，海洋新藥研發(fā)創(chuàng)新力量分散、資源配置重復(fù)，有待加強(qiáng)國家層面的頂層設(shè)計和推動。此外，社會資本賦能不足，科研機(jī)構(gòu)與企業(yè)間的聯(lián)合機(jī)制仍處于探索階段，海洋生物醫(yī)藥領(lǐng)域產(chǎn)學(xué)研深度融合發(fā)展格局尚未真正形成。針對上述問題，他正與國內(nèi)業(yè)界知名專家學(xué)者一道探討建設(shè)國家級平臺的可行性，并建議建設(shè)國家級海洋生物醫(yī)藥綜合研創(chuàng)平臺，從而匯聚全國資源優(yōu)勢，推動海洋新藥創(chuàng)制取得跨越式發(fā)展。
“‘藍(lán)色藥庫’造福人類。要加強(qiáng)與世界各國在海洋生物醫(yī)藥領(lǐng)域的交流合作，吸引更多國際先進(jìn)技術(shù)進(jìn)入中國市場。”?杜冠華建議，科研院所、高校和企業(yè)開展更為緊密的合作，強(qiáng)化產(chǎn)業(yè)協(xié)同創(chuàng)新和成果轉(zhuǎn)化，共同推動海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
陳凱先認(rèn)為，科技發(fā)展越來越呈現(xiàn)出融合態(tài)勢，借助人工智能等新技術(shù)，可以賦能海洋藥物研究。加快“藍(lán)色藥庫”開發(fā)進(jìn)程，要堅持全國“一盤棋”，加強(qiáng)頂層規(guī)劃，發(fā)揮資源優(yōu)勢，加強(qiáng)原始創(chuàng)新，推動我國海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)邁向新階段。
“海洋生物活性物質(zhì)含量微少、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)合成難度大，難以滿足毒理、藥理、臨床研究的需要?！?陳凱先指出，我國海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正處于戰(zhàn)略機(jī)遇期，擁有廣闊的發(fā)展前景，但也遇到了資源瓶頸。他認(rèn)為，海洋微生物是解決這一瓶頸的契機(jī)，也是未來創(chuàng)新藥物的主流。因此，應(yīng)該盡快建立海洋微生物資源與信息庫，提升海洋微生物的“可培養(yǎng)率”。此外，還可以利用大數(shù)據(jù)技術(shù)，挖掘海洋微生物新穎分子，儲備一批新穎結(jié)構(gòu)活性藥源分子。同時，要做好多重資源養(yǎng)護(hù)和多重生境修復(fù)，以確保海洋生物資源的可持續(xù)性。
張全斌認(rèn)為，深海、極地是海洋生物新資源發(fā)現(xiàn)和利用的潛力板塊。要不斷拓展生物資源發(fā)掘的范圍，關(guān)注深海、極地等海洋藥物活性化合物的發(fā)掘，以突破限制海洋新藥開發(fā)的藥源瓶頸。
“藍(lán)色藥庫”的開發(fā)，不僅需要技術(shù)筑底、政策托底，也需要資金打底。北京華鍔投資管理有限公司總經(jīng)理安寧表示，海洋生物醫(yī)藥作為投資市場“藍(lán)海中的藍(lán)?！保啾绕渌a(chǎn)業(yè)需要更多耐心資本。他建議，通過設(shè)立產(chǎn)業(yè)引導(dǎo)基金，撬動社會資本支持研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)進(jìn)行前沿技術(shù)攻關(guān)創(chuàng)新，從而促進(jìn)海洋生物產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化。
（圖片除標(biāo)注外由青島海洋生物醫(yī)藥研究院提供）
