科技日報記者 張夢然
美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院團隊及其國際合作者在《自然》雜志上發(fā)表了三篇研究論文，徹底改變了科學(xué)界對小DNA環(huán)（ecDNA）在人類癌癥中所起作用的理解。這些研究詳細闡述了ecDNA在近15000例癌癥患者中的分布及對預(yù)后的影響，揭示了一種違反遺傳學(xué)基本規(guī)律的新型遺傳方式，并介紹了一種針對ecDNA的抗癌療法。
ecDNA是細胞核內(nèi)的一種小型環(huán)狀DNA，上面攜帶著致癌基因。這些基因的存在可以加速癌細胞增長，幫助它們逃避細胞分裂的內(nèi)部檢查點，從而進一步促進腫瘤發(fā)展。
過去，人們認為只有大約2%的腫瘤含有關(guān)鍵ecDNA。但2017年的一項研究表明，這些小環(huán)廣泛存在于人類癌癥中，并扮演了重要角色。2023年的進一步研究則證明，ecDNA的存在能夠觸發(fā)癌前細胞向癌癥轉(zhuǎn)化。
最新研究發(fā)現(xiàn)，17.1%的腫瘤含有ecDNA，而在經(jīng)過靶向治療或化療等細胞毒性治療后，ecDNA的存在更加普遍，并且與腫瘤轉(zhuǎn)移和較差的整體生存率相關(guān)聯(lián)。
在癌細胞分裂過程中，ecDNA的遺傳方式與傳統(tǒng)的孟德爾遺傳規(guī)律相悖。ecDNA在細胞分裂時并不是隨機分配給子細胞，而是作為一個整體被傳遞下去，這增加了腫瘤內(nèi)細胞獲得正確ecDNA組合的可能性，腫瘤內(nèi)細胞因此更容易產(chǎn)生耐藥性。
但團隊發(fā)現(xiàn)，ecDNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程之間存在矛盾。當這兩個過程發(fā)生沖突時，分裂會暫停直至沖突解決。在此基礎(chǔ)上，他們發(fā)現(xiàn)，阻斷一種名為CHK1的重要檢查點蛋白的活性，會導(dǎo)致實驗室培養(yǎng)的含有ecDNA的腫瘤細胞死亡，小鼠腫瘤縮小。
新發(fā)現(xiàn)不僅為理解ecDNA在癌癥中的作用提供了新視角，也為開發(fā)相關(guān)療法帶來希望。目前，CHK1抑制劑已經(jīng)進入了早期臨床試驗階段，有望為特定癌癥患者帶來新的治療選擇。
