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科技日報記者?劉霞
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）本月稍早時間宣布，批準(zhǔn)CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy上市，用于治療12歲及以上鐮狀細胞貧血病患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款CRISPR基因編輯療法。而11月16日，Casgevy已在英國獲批上市。
美國初創(chuàng)公司Prime Medicine首席執(zhí)行官基思·戈特斯迪納表示，CRISPR/Cas9被認為是CRISPR 1.0，其開創(chuàng)了基因編輯新時代，但局限性也非常明顯。目前已有一批CRISPR 2.0新技術(shù)問世，能以比CRISPR 1.0更精確、更通用的方式編輯DNA。荷蘭魯汶大學(xué)呼吸系統(tǒng)疾病和胸外科實驗室肺病專家瑪麗安娜·卡隆則表示，CRISPR 1.0基因編輯療法獲批，為下一代基因編輯技術(shù)走上舞臺中央奠定了基礎(chǔ)。
堿基編輯
毫無疑問，CRISPR/Cas9基因編輯具有跨時代的意義，但在臨床治療中也存在難以克服的安全隱患。由于核酸酶在編輯時需要首先切斷DNA雙鏈，這個過程中如果出現(xiàn)任何錯誤，無論是錯誤識別堿基序列導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)，還是DNA雙鏈斷裂本身導(dǎo)致的細胞凋亡或癌變，都可能讓基因編輯成為孕育危險的“溫床”。
鑒于此，2016年，哈佛大學(xué)劉如謙教授團隊提出了全新的堿基編輯理念。堿基編輯技術(shù)可在不切斷雙鏈DNA的情況下，將基因組序列上的某個堿基轉(zhuǎn)變成其他堿基。如將A轉(zhuǎn)換為G，或?qū)轉(zhuǎn)換為T等。歷經(jīng)多重迭代和更新，最新技術(shù)不但能實現(xiàn)堿基的改變，還可精準(zhǔn)地在基因組中插入或切除DNA序列，為更安全修改人類基因組提供了強有力的工具。
堿基編輯的巨大應(yīng)用前景催生了一大批初創(chuàng)公司。麻省理工學(xué)院張鋒博士等人聯(lián)合創(chuàng)建的Beam醫(yī)藥公司已有兩款堿基編輯療法進入臨床開發(fā)階段：BEAM-101用于治療鐮狀細胞貧血病和β地中海貧血；BEAM-201用于治療急性髓系白血病。此外，Verve醫(yī)藥公司的堿基編輯療法VERVE-101也已完成首位患者給藥。這是全球首個體內(nèi)堿基編輯的人類臨床試驗，其通過單次給藥，在肝臟中滅活PCSK9基因表達，以持久降低導(dǎo)致疾病的LDL膽固醇的水平。
先導(dǎo)編輯
堿基編輯也有“先天不足”。它只能改變某些DNA序列，而不能將大塊DNA序列插入基因組內(nèi)。鑒于此，“先導(dǎo)編輯”技術(shù)于2019年應(yīng)運而生。其無需依賴DNA模板，有潛力將任何DNA單堿基轉(zhuǎn)換成其他單堿基，而且還能有效實現(xiàn)多堿基的精準(zhǔn)插入與刪除。原則上，75000種已知致病性人類遺傳變異89%都可修復(fù)。
卡隆指出，先導(dǎo)編輯比堿基編輯更靈活，因為它可靶向并校正基因組中的幾乎任何位點。歷經(jīng)多年研究，科學(xué)家通過設(shè)計更好的酶，提高了先導(dǎo)編輯的效率。
Prime Medicine公司計劃明年獲得FDA的許可，啟動先導(dǎo)編輯治療慢性肉芽腫性疾?。ㄒ环N遺傳免疫疾病）的臨床試驗。
研究人員正在突破這項技術(shù)的界限，設(shè)法將更大的DNA片段插入基因組中的靶點。美國麻省理工學(xué)院生物工程師奧瑪·阿布達耶指出，這為替換整個基因打開了大門，使科學(xué)家更容易開發(fā)出治療囊性纖維化等遺傳疾病的療法。未來，科學(xué)家或許可用新基因取代有缺陷的基因拷貝，而不是糾正每個突變，為患者提供個性化療法。
表觀基因組編輯
除改變基因本身的序列外，CRISPR系統(tǒng)還可通過改變表觀基因組，來調(diào)控基因的表達方式，包括對DNA進行一系列化學(xué)修飾，以影響基因的表達活性。
目前表觀基因組編輯技術(shù)不如堿基編輯那么受追捧。Tune醫(yī)藥公司首席科學(xué)官德瑞克·詹茨指出，部分原因在于科學(xué)家認為表觀基因組編輯后會隨著細胞分裂而被清除，但這是一個常見的誤解，表觀基因組編輯的效果可非常持久。
今年5月，Tune公司提供了數(shù)據(jù)，表明可關(guān)閉非人類靈長類動物體內(nèi)的PCSK9基因，而不改變DNA序列本身。詹茨表示，他們的表觀遺傳編輯工具靶向PCSK9基因并增加其DNA甲基化，關(guān)閉其表達，進而降低壞膽固醇的水平，這一效果至少持續(xù)了11個月。
詹茨指出，與一些必須每隔幾周或幾個月重新給藥的RNA藥物相比，表觀基因組編輯的優(yōu)勢可能在于其更具持久性。此外，這種治療不改變DNA，在一定程度上可以緩解監(jiān)管機構(gòu)對CRISPR/Cas9療法安全方面的擔(dān)憂。
Tune公司希望使用表觀基因組編輯關(guān)閉抗病毒治療后也可能潛伏在細胞中的病毒DNA，從而治療乙型肝炎病毒感染者。
