科技日報記者?劉霞
傳統(tǒng)抗生素會使細菌產(chǎn)生耐藥性，耐藥性的產(chǎn)生使正常劑量的抗生素不再發(fā)揮應有的殺菌效果，甚至使藥物無效，對人們的健康構(gòu)成了日益嚴重的威脅。2019年，對抗生素產(chǎn)生耐藥性的“超級細菌”直接導致全球約127萬人死亡。
美國趣味科學網(wǎng)站近日報道，科學家正在研究超越傳統(tǒng)抗生素的方法，尋找不會助長“超級細菌”崛起的新武器，包括能殺死細菌的病毒、在原核細胞中發(fā)現(xiàn)的CRISPR、能殺死細菌的分子等，其中一些已在患者身上開展了測試。
利用噬菌體對抗細菌
噬菌體（綠黃色）攻擊細菌（藍色）。
圖片來源：物理學家組織網(wǎng)
1928年發(fā)現(xiàn)青霉素之前，抗生素的一種“替身”被首次提出，這就是所謂的噬菌體療法。噬菌體是能夠感染細菌的病毒，通常通過入侵細菌的細胞并從內(nèi)部將其分裂來殺死細菌。
噬菌體還可迫使細菌“繳械投降”。大腸桿菌體內(nèi)有一種作為“外排泵”的蛋白質(zhì)，可以將抗生素泵出細胞。為滲透進大腸桿菌體內(nèi)，噬菌體會利用“外排泵”，如果大腸桿菌試圖改變這種泵來躲避噬菌體的攻擊，就會降低其泵出抗生素的能力。
耶魯大學噬菌體生物學與治療中心主任保羅·特納指出，與抗生素不同，細菌不太可能對噬菌體療法產(chǎn)生廣泛的耐藥性，因為噬菌體的標靶甚至比窄譜抗生素還要窄得多，僅僅靶向一種或幾種菌株中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。此外，盡管目標細菌仍然可進化出針對單個噬菌體的耐藥性，但通過選擇正確的噬菌體組合，可使細菌的毒力降低或?qū)股氐囊赘行栽黾印?/p>
用“基因魔剪”增強噬菌體
CRISPR-Cas系統(tǒng)可以在精確位置剪切DNA。圖為一種Cas酶（深粉色）正準備切割目標DNA鏈（藍色），切割點為黃色。
圖片來源：趣味科學網(wǎng)站
有“基因魔剪”之稱的CRISPR技術(shù)作為一種強大的基因編輯工具聞名于世，它實際上改編自許多細菌中發(fā)現(xiàn)的免疫系統(tǒng)：CRISPR-Cas，科學家正在探索使用CRISPR-Cas來切割細菌細胞的DNA。
這一方法的真正魅力在于它是一種序列特異性工具，這意味著它只靶向目標DNA，而不是其他細菌中存在的序列。因此，一旦在患者身上施用，CRISPR就會進入、攻擊并殺死那些擁有特定序列的細胞。
如何將CRISPR-Cas導入正確的細菌體內(nèi)？多個研究團隊正在測試不同的遞送方法，但目前最好的策略似乎是將CRISPR機制裝載到感染目標細菌的噬菌體中。美國一家生物技術(shù)公司目前正在約800名受試者身上測試CRISPR增強的噬菌體療法，這種方法結(jié)合了噬菌體的殺菌能力與CRISPR-Cas破壞細菌基因的能力。與無CRISPR的噬菌體療法一樣，科學家需要確定該療法的安全性以及適當?shù)膭┝俊?/p>
設(shè)計分子殺死細菌
除了噬菌體和CRISPR，科學家也在開發(fā)其他抗生素替代品，如殺菌肽（蛋白質(zhì)組成的短鏈）和酶（啟動化學反應的特殊蛋白質(zhì)），這些分子可以通過靶向不易對其攻擊產(chǎn)生抵抗力的細菌蛋白質(zhì)，殺死范圍非常窄的細菌。
實驗室制造的肽核酸（PNA）分子是最有前途的候選者之一。這些分子可被編程，阻止細菌細胞構(gòu)建對其生存至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。PNA通過鎖定特定的信使核糖核酸（mRNA）來實現(xiàn)這一點，mRNA是攜帶構(gòu)建蛋白質(zhì)指令的遺傳分子。不過，PNA自身無法進入細菌細胞內(nèi)，因此通常需要附著在其他容易穿過細菌細胞壁的肽上，“搭便車”進入細菌細胞。
通過靶向細胞在不傷害自身的情況下無法改變的蛋白質(zhì)，PNA可以避免引發(fā)耐藥性?？茖W家還可以對這些分子進行遺傳編輯，使其靶向直接導致抗生素耐藥性的蛋白質(zhì)。
被稱為溶素的酶是另一種有前景的治療選擇。在自然界中，噬菌體使用溶素從內(nèi)部分裂細菌。它們就像小刀，切開細菌細胞的外壁，露出細菌的“內(nèi)臟”。這些“分子小刀”不太可能引發(fā)耐藥性，因為細菌不能輕易改變?nèi)芩匕邢虻幕炯毎诔煞帧?/p>
溶素在與細菌“狹路相逢”時會迅速殺死細菌，而且它們可精準殺死某些類型的細菌，對其他類型的細菌則“視而不見”。此外，科學家可以在實驗室中對溶素進行調(diào)整，改變它們靶向的細菌，增強它們的效力并提高它們在細菌體內(nèi)的耐久性。
