癌癥細(xì)胞是LNP-mRNA的主要靶點(diǎn)之一。圖片來(lái)源：英國(guó)《自然》雜志網(wǎng)站
科技日?qǐng)?bào)記者?劉霞
????在應(yīng)對(duì)新冠肺炎的鏖戰(zhàn)中，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）發(fā)揮了重要作用且引發(fā)極大關(guān)注。英國(guó)《自然》雜志網(wǎng)站2月22日?qǐng)?bào)道指出，除用于研制新冠疫苗，LNP還可應(yīng)用于治療癌癥等疾病，不過(guò)科學(xué)家們?nèi)悦媾R著降低其毒性，以及將其輸送到人體內(nèi)合適器官等難題。
小塊頭?大用途
LNP將小分子輸送到人體內(nèi)，其輸送的最著名的“貨物”是信使核糖核酸（mRNA），后者是一些新冠疫苗的關(guān)鍵成分。一旦進(jìn)入人體內(nèi)，LNP會(huì)通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)體，并釋放到細(xì)胞質(zhì)中。
Acuitas公司為輝瑞開(kāi)發(fā)的mRNA新冠疫苗研制LNP，該公司高級(jí)科學(xué)家芭芭拉·梅稱，新冠疫情加速了人們對(duì)LNP的認(rèn)知、關(guān)注和接受程度。接下來(lái)，科學(xué)家可能會(huì)研發(fā)針對(duì)其他傳染?。ㄈ绨滩』虔懠玻┗蚍莻魅拘约膊。ㄈ绨┌Y）的LNP-mRNA疫苗。而且，LNP的運(yùn)載潛力并不僅局限于mRNA，它可運(yùn)載不同類型的載體，將在多個(gè)治療領(lǐng)域大顯身手。
超越mRNA疫苗
LNP領(lǐng)域目前最令人興奮的方向是基因編輯。
LNP可攜帶基因編輯機(jī)制，如Cas9?mRNA或引導(dǎo)RNA等進(jìn)入細(xì)胞，這使LNP能用作基因治療遞送系統(tǒng)。目前，有一種基于LNP的CRISPR-Cas9候選療法正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)，其靶向肝臟中的PCSK9基因，旨在治療家族性高膽固醇血癥。其他基因療法還包括利用LNP在囊性纖維化患者體內(nèi)操縱CFTR基因，或用于治療罕見(jiàn)遺傳疾病。
LNP的另一個(gè)潛在應(yīng)用是免疫治療。使用嵌合抗體受體（CAR）對(duì)T細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞等淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因修飾已被證明對(duì)血癌有用。這一過(guò)程通常會(huì)從患者血液中提取淋巴細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行編輯以表達(dá)CAR，然后將其重新輸回患者血液內(nèi)。但LNP可讓CAR?mRNA穿梭到標(biāo)靶淋巴細(xì)胞，從而在體內(nèi)表達(dá)所需的CAR。體內(nèi)研究證明這一過(guò)程能對(duì)小鼠T細(xì)胞起作用，相關(guān)研究刊發(fā)于《科學(xué)》雜志。
ProMab生物技術(shù)公司2022年9月在CAR-TCR峰會(huì)上展示了初步數(shù)據(jù)，涉及LNP將CAR?mRNA引導(dǎo)至NK細(xì)胞，然后殺死靶細(xì)胞。研究人員稱，RNA-LNP是一項(xiàng)激動(dòng)人心的新技術(shù)，可用于輸送CAR和對(duì)付癌癥的雙特異性抗體。
LNP還可輸送小干擾RNA（siRNA）。例如，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的第一種siRNA藥物patisiran，使用LNP遞送針對(duì)名為轉(zhuǎn)甲狀腺素的基因產(chǎn)物的siRNA，后者通過(guò)抑制轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的產(chǎn)生來(lái)治療一種淀粉樣變。
降低毒性?提高療效
不過(guò)，科學(xué)家們指出，為使LNP能充當(dāng)最佳載體，他們?nèi)孕枰M(jìn)行大量研究。主要挑戰(zhàn)之一是：與用于研制疫苗相比，LNP用于基因療法和其他常規(guī)療法時(shí)需要更高劑量，高劑量LNP會(huì)引發(fā)細(xì)胞的毒性反應(yīng)，因此降低LNP的毒性成為當(dāng)務(wù)之急。
有不同方法可降低LNP治療的毒性。一是通過(guò)研究脂質(zhì)如何影響毒性。以色列特拉維夫大學(xué)納米醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任丹·皮爾一直在開(kāi)發(fā)一系列新脂質(zhì)，這些脂質(zhì)具有生物降解性更強(qiáng)、免疫原性更低等特點(diǎn)。他相信，免疫原性更低的脂質(zhì)對(duì)治療效果會(huì)更好。
這也將有助于LNP更有效地交付“貨物”。目前影響LNP遞送效率的一個(gè)障礙是：當(dāng)LNP被細(xì)胞吸收且并沒(méi)有完全釋放到其目標(biāo)中時(shí)，它們往往會(huì)被困于細(xì)胞的核內(nèi)體中。美國(guó)卡耐基梅隆大學(xué)教授凱瑟琳·懷特黑德認(rèn)為，提升核內(nèi)體逃逸能力對(duì)未來(lái)幾代LNP至關(guān)重要，逃逸能力越強(qiáng)，使用的LNP劑量就越低，從而能大幅減少毒副作用。
到達(dá)正確的器官
影響LNP大展拳腳的另一個(gè)障礙是讓其能到達(dá)身體不同部位。LNP一般會(huì)轉(zhuǎn)移到肝臟，但對(duì)于靶向基因治療等應(yīng)用，有必要將其引導(dǎo)到肺、腎或腦等其他器官。
研究人員稱，要防止LNP在肝臟積聚，也要將其引導(dǎo)到特定位置，如它們需要穿過(guò)血腦屏障才能在大腦中發(fā)揮作用。
目前有不同團(tuán)隊(duì)在嘗試不同方式，但還沒(méi)有明確的答案。一些小組正在研究LNP中的脂質(zhì)如何影響其對(duì)不同器官的靶向性；另一些小組則在探索在LNP表面添加靶向配體以幫助它們與特定細(xì)胞結(jié)合。
研究人員指出，如果能讓LNP繞過(guò)肝臟，進(jìn)入肺或脾臟等其他器官，那么這將顯著增加其治療潛力。
LNP-mRNA新冠疫苗廣泛應(yīng)用的一個(gè)障礙是需要將其保存在極低溫度下，而熱穩(wěn)定LNP能在室溫下保持穩(wěn)定。耐熱配方對(duì)改變mRNA疫苗和療法的前景至關(guān)重要。
