洪恒飛 科技日?qǐng)?bào)記者 江耘
“認(rèn)識(shí)你自己”是古希臘人尊崇的一句名言。從生物醫(yī)學(xué)角度看，人類(lèi)對(duì)人體的認(rèn)識(shí)，先后經(jīng)歷了組織、細(xì)胞、分子三種水平?？梢哉f(shuō)，人體好比一臺(tái)分子機(jī)器，由各種生物分子組成。
不久前，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)全球衛(wèi)生分會(huì)2024年學(xué)術(shù)會(huì)議在浙江省杭州市召開(kāi)。會(huì)上，中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“杭州醫(yī)學(xué)所”）所長(zhǎng)譚蔚泓圍繞分子醫(yī)學(xué)作了主旨報(bào)告。他長(zhǎng)期致力于生物分析化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和分子醫(yī)學(xué)的前沿研究與臨床應(yīng)用。
“在人體中，多腦、核酸、抗體這些分子行使著不同的生物學(xué)功能。杭州醫(yī)學(xué)所主攻的分子醫(yī)學(xué)，就是從分子水平了解疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并在分子水平上對(duì)疾病進(jìn)行診斷和治療。”譚蔚泓日前接受科技日?qǐng)?bào)記者專(zhuān)訪時(shí)，分享了他用分子眼光看待世界的所得所感。
“科學(xué)家的抗體”具有諸多優(yōu)點(diǎn)
記者：在分子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，您選擇投身核酸適體研究的初衷是什么？
譚蔚泓：首先得從抗體講起。抗體能起到識(shí)別和調(diào)節(jié)生物學(xué)效應(yīng)的作用，被用于開(kāi)發(fā)疾病診斷技術(shù)和治療藥物。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，與抗體相關(guān)的研究占比頗高。獲取抗體涉及動(dòng)物免疫、飼養(yǎng)、蛋白提取和純化等過(guò)程。
核酸適體的概念在1990年被首次提出，其由科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)篩選合成，是能夠和小分子、離子、病毒、細(xì)胞等不同靶標(biāo)特異性結(jié)合的寡核苷酸分子。它在生物學(xué)功能上和抗體類(lèi)似，因此也被稱(chēng)為“科學(xué)家的抗體”，二者各有優(yōu)缺點(diǎn)。
核酸適體的優(yōu)點(diǎn)是更小、更穩(wěn)定，易修飾且能人工合成。基于對(duì)催化化學(xué)、納米生物、分子工程等學(xué)科的涉獵，我對(duì)核酸適體產(chǎn)生了研究興趣。
記者：在分子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，您尤其強(qiáng)調(diào)分子工具。在這方面，您和團(tuán)隊(duì)做了哪些努力？
譚蔚泓：工欲善其事必先利其器。分子醫(yī)學(xué)的根本，是對(duì)生物分子進(jìn)行識(shí)別和操作。創(chuàng)造和高效使用分子工具是推動(dòng)分子醫(yī)學(xué)發(fā)展的最佳途徑。
獲取目標(biāo)核酸適體，首先要篩選出合適的蛋白用于合成。以往的篩選方法好比從細(xì)胞膜表面將某個(gè)蛋白放進(jìn)燒杯進(jìn)行篩選，這個(gè)過(guò)程也許會(huì)改變蛋白的外形。
為此，我們?cè)趪?guó)際上首次提出了核酸適體—細(xì)胞篩選方法。這一方法能在細(xì)胞處于生存狀態(tài)下對(duì)其進(jìn)行蛋白篩選，而且顯著提升合成核酸適體的效率，具有革命性意義，為核酸適體的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用奠定了重要的科學(xué)和技術(shù)基礎(chǔ)。
2020年9月，中國(guó)科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所核酸適體篩選中心成立。這是全球首個(gè)核酸適體篩選及新藥研發(fā)技術(shù)平臺(tái)，目標(biāo)是推動(dòng)核酸適體篩選技術(shù)的廣泛普及，使其成為類(lèi)似高通量測(cè)序技術(shù)的基礎(chǔ)性研究技術(shù)。
記者：今年9月，第17屆世界分子影像學(xué)會(huì)議將為紀(jì)念著名生物物理學(xué)家布里頓·錢(qián)斯（Britton Chance）設(shè)立的重要獎(jiǎng)項(xiàng)頒發(fā)給您，是因?yàn)槭裁矗?/p>
譚蔚泓：這是大會(huì)專(zhuān)門(mén)為表彰在基礎(chǔ)成像研究方面取得顯著進(jìn)步的科學(xué)家而設(shè)立的獎(jiǎng)項(xiàng)。我們團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一系列核酸和蛋白的檢測(cè)技術(shù)，利用核酸工程實(shí)現(xiàn)了對(duì)若干疾病標(biāo)志物的微量臨床檢測(cè)。
腫瘤治療方法有傳統(tǒng)的化療、放療和手術(shù)治療，也有新興的抗體偶聯(lián)藥等。醫(yī)生在對(duì)患者開(kāi)刀、用藥、放射前，都得先確認(rèn)腫瘤細(xì)胞的位置。我們團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了大量能夠特異性識(shí)別腫瘤的分子探針，并將其用于臨床診斷。我們將核酸適體和放射性核素相結(jié)合，構(gòu)建出一種核酸適體探針，將其注射到患者體內(nèi)后，結(jié)合PET影像成像技術(shù)，就可以有效識(shí)別體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。
核酸適體還可以根據(jù)癌癥的種類(lèi)進(jìn)行特異性合成，包括白血病、肺癌，乳腺癌，胰腺癌和肝癌等疾病的腫瘤細(xì)胞以及一些傳染病的DNA核酸適體，從而讓我們能夠因人施策、對(duì)癥下藥。
10多年前，我們就提出“DNA納米火車(chē)”的概念，并首次制備核酸適體-藥物偶聯(lián)物。我們讓核酸適體當(dāng)“火車(chē)頭”來(lái)尋找腫瘤細(xì)胞。找到腫瘤細(xì)胞后，“火車(chē)”定點(diǎn)釋放裝載的放療藥物。這一思路為靶向藥物研發(fā)開(kāi)辟了新方向。現(xiàn)階段，我國(guó)對(duì)核酸適體的研究，從基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究到臨床應(yīng)用，都處于國(guó)際領(lǐng)先地位，一批藥物和診斷試劑正走向市場(chǎng)。
核酸適體抗癌藥正走向應(yīng)用
記者：可否介紹一項(xiàng)您印象深刻的研究工作？
譚蔚泓：我們關(guān)于膀胱癌分級(jí)診療的新發(fā)現(xiàn)，讓我印象深刻。去年3月開(kāi)始，團(tuán)隊(duì)開(kāi)始進(jìn)行一項(xiàng)膀胱癌診斷臨床試驗(yàn)，將核酸適體與放射性核素結(jié)合，構(gòu)建出既能進(jìn)行分子影像檢測(cè)又能實(shí)現(xiàn)靶向放射治療的探針。
臨床試驗(yàn)過(guò)程中，我們對(duì)膀胱癌患者的腫瘤組織切片進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有30%的患者得的不是癌癥，而是炎癥。去年10月審計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)，根據(jù)分子影像的不同，我們注意到探針有用于區(qū)分炎癥和癌癥的可能性，隨即募集35位患者做了一組臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用探針區(qū)分炎癥和癌癥的準(zhǔn)確率可達(dá)到70%以上。
在臨床診斷中，某些部位的炎癥區(qū)域和腫瘤區(qū)域由于在影像學(xué)上較為相似，很難明確區(qū)分。一些炎癥的外表發(fā)生改變后，很容易被誤認(rèn)為是腫瘤。如何區(qū)分兩者是一個(gè)世界級(jí)難題。
如果能通過(guò)核酸適體技術(shù)有效區(qū)分炎癥和癌癥，一部分患者就能避免接受不必要的手術(shù)和藥物治療。但目前這一技術(shù)的準(zhǔn)確率還有待進(jìn)一步提升，我們團(tuán)隊(duì)會(huì)繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究。
記者：應(yīng)用核酸適體技術(shù)開(kāi)展腫瘤診療，有哪些棘手問(wèn)題？
譚蔚泓：三陰性乳腺癌可以說(shuō)是最?lèi)毫?、最難治的一種乳腺癌。它具有高度異質(zhì)性，導(dǎo)致基于傳統(tǒng)遺傳變異、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分型治療的效果不盡理想。
盡管高通量核酸測(cè)序技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，如何在單細(xì)胞層面實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)、代謝物、糖類(lèi)等功能分子的高通量、高精度、定量表征，仍是亟待解決的難題。
基于此，我們首次提出了核酸適體配體組學(xué)的概念，旨在利用核酸適體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，將高通量測(cè)序的強(qiáng)大能力轉(zhuǎn)化為對(duì)生命體內(nèi)無(wú)法直接測(cè)序的功能分子的系統(tǒng)認(rèn)知能力，促進(jìn)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的突破性發(fā)展，讓核酸適體能夠在單細(xì)胞水平對(duì)細(xì)胞膜表面蛋白組進(jìn)行精細(xì)描繪，揭示不同腫瘤細(xì)胞間顯著的異質(zhì)性。
我們利用核酸適體技術(shù)，融合現(xiàn)有蛋白組學(xué)方法，構(gòu)建了一種針對(duì)三陰性乳腺癌的新型分子分型方法和分型診治策略，分型診治的效果在回顧性臨床隊(duì)列中得到驗(yàn)證，并在浙江省腫瘤醫(yī)院開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。目前已入組10多例病人。全國(guó)多中心的臨床試驗(yàn)也正在籌備中。
記者：核酸適體用于創(chuàng)新藥物研發(fā)的前景如何？
譚蔚泓：核酸適體做藥，有兩種形式。一種是用核酸適體直接做藥，就像小分子藥物那樣；另一種就是前面說(shuō)的核酸適體-藥物偶聯(lián)物。后者也是杭州醫(yī)學(xué)所的主攻方向之一。
《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》明確提出，完善藥品供應(yīng)保障體系。盡管過(guò)去幾十年，我國(guó)通過(guò)引進(jìn)仿制藥的方式，為保障人民生命健康提供了重要支撐。但是作為人口大國(guó)，我們不能完全依賴仿制藥，需要通過(guò)自主創(chuàng)新，將生物醫(yī)藥的命脈掌握在自己手里。
從10多年前提出“DNA納米火車(chē)”至今，我們團(tuán)隊(duì)始終致力于將其應(yīng)用于臨床治療。近年來(lái)杭州醫(yī)學(xué)所和浙江省腫瘤醫(yī)院融合發(fā)展，在推動(dòng)認(rèn)識(shí)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展機(jī)理、早期診斷、靶向治療等領(lǐng)域，取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。目前開(kāi)發(fā)的幾款核酸適體靶向抗腫瘤藥物，均已完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。我相信未來(lái)在這一領(lǐng)域會(huì)產(chǎn)生一批重大成果。
人工智能將加深對(duì)疾病認(rèn)識(shí)
記者：讓核酸適體技術(shù)真正造福于民，應(yīng)用于實(shí)際醫(yī)療，面臨哪些挑戰(zhàn)？
譚蔚泓：生物醫(yī)藥領(lǐng)域產(chǎn)生的科研成果要真正應(yīng)用，繞不開(kāi)臨床試驗(yàn)。但是臨床試驗(yàn)要消耗大量經(jīng)費(fèi)，并且成功幾率比較小。這又引出生物醫(yī)藥領(lǐng)域成果轉(zhuǎn)化面臨的通病：投資時(shí)間長(zhǎng)，成功率較低，耗費(fèi)金額大。
即便如此，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家，資本對(duì)生物醫(yī)藥的投資熱情仍然很高。因?yàn)楸举|(zhì)上生物醫(yī)藥是朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，雖然投資風(fēng)險(xiǎn)高，但投資回報(bào)同樣可觀。對(duì)于資本來(lái)說(shuō)，投資生物醫(yī)藥具有廣闊市場(chǎng)前景，投資10種創(chuàng)新藥物的研發(fā)，如果能成功1種，就可以彌補(bǔ)其他9種的損失，仍能產(chǎn)生可觀的利潤(rùn)。
我認(rèn)為，我國(guó)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域需要營(yíng)造一種更好的投資文化。不能用投資房地產(chǎn)的心態(tài)來(lái)投資生物醫(yī)藥，要引導(dǎo)民間資本對(duì)生物醫(yī)藥創(chuàng)新規(guī)律多了解，從而敢于投資。投資前期必然會(huì)面臨一些困難，但是投資方應(yīng)該有適當(dāng)吃虧的心態(tài)，只有這樣，我國(guó)對(duì)生物醫(yī)藥的投資市場(chǎng)才能成熟。
記者：您對(duì)我國(guó)酸適體技術(shù)領(lǐng)域的人才培養(yǎng)、學(xué)科建設(shè)有什么建議？
譚蔚泓：在國(guó)內(nèi)，這一領(lǐng)域的科研人才逐漸增多，但是還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。除了化學(xué)、生物學(xué)專(zhuān)業(yè)的人才之外，還需要懂人工智能的人才加入。
2024年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)和化學(xué)獎(jiǎng)都授予人工智能領(lǐng)域的學(xué)者。化學(xué)獎(jiǎng)的三位得主，大衛(wèi)·貝克借助人工智能構(gòu)建了大量全新的蛋白質(zhì)，德米斯·哈薩比斯和約翰·朱姆珀開(kāi)發(fā)的人工智能模型，能預(yù)測(cè)幾乎所有已知蛋白質(zhì)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。
“認(rèn)識(shí)你自己”并不容易。生物體系太復(fù)雜，人的大腦要處理海量信息、得出結(jié)論，能力確實(shí)有限。人工智能可以幫助人類(lèi)提升對(duì)人體自身的認(rèn)知，從而對(duì)疾病有更深層次的認(rèn)識(shí)，更好地為人類(lèi)健康服務(wù)。
記者：杭州醫(yī)學(xué)所是怎樣應(yīng)用人工智能技術(shù)的？您對(duì)分子醫(yī)學(xué)的未來(lái)有怎樣的愿景？
譚蔚泓：杭州醫(yī)學(xué)所從成立起就重視人工智能與生物醫(yī)學(xué)的融合，設(shè)立了人工智能與智慧醫(yī)療中心。該中心協(xié)同杭州醫(yī)學(xué)所的智能分子診斷研究中心、醫(yī)學(xué)所—華大聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室、創(chuàng)新藥物研究中心等機(jī)構(gòu)，以及浙江省腫瘤醫(yī)院超聲、影像、病理、信息等多個(gè)臨床科室，推動(dòng)前沿人工智能技術(shù)與生物醫(yī)藥領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。近年來(lái)，杭州醫(yī)學(xué)所與國(guó)內(nèi)知名醫(yī)療機(jī)構(gòu)和行業(yè)科技企業(yè)加深了合作。
我認(rèn)為“核酸適體+人工智能”這一領(lǐng)域的發(fā)展將推動(dòng)分子醫(yī)學(xué)實(shí)現(xiàn)進(jìn)步。這個(gè)領(lǐng)域目前還比較新，從事專(zhuān)門(mén)研究的人還不多。核酸適體和人工智能的結(jié)合，將推動(dòng)核酸適體技術(shù)的快速發(fā)展。說(shuō)不定5年以后，我們沒(méi)有必要再對(duì)醫(yī)藥開(kāi)發(fā)進(jìn)行人工篩選，計(jì)算機(jī)能幫我們?cè)O(shè)計(jì)大模型從而代勞。在這種情況下，分子醫(yī)學(xué)也將迎來(lái)新的突破。
院士談科普
科普對(duì)于在全社會(huì)培養(yǎng)科學(xué)精神非常重要。比如今年9月，我在湖南長(zhǎng)沙、云南昆明等城市的幾所中學(xué)作了幾場(chǎng)科普講座。我發(fā)現(xiàn)，科普講座一方面能傳播科學(xué)知識(shí)、科學(xué)思想，另一方面能讓相當(dāng)數(shù)量的青少年對(duì)科學(xué)產(chǎn)生熱愛(ài)。我認(rèn)為，比起簡(jiǎn)單地灌輸“你要聽(tīng)話，你要做作業(yè)”，讓青少年愛(ài)科學(xué)，甚至將來(lái)能夠從事科學(xué)研究，是更好的培養(yǎng)方式。
通過(guò)科普工作，可以讓更多的人對(duì)基礎(chǔ)研究產(chǎn)生興趣?，F(xiàn)在年輕一代可能對(duì)一些基礎(chǔ)學(xué)科興趣有限。作為化學(xué)這門(mén)基礎(chǔ)學(xué)科培養(yǎng)出來(lái)的人，我覺(jué)得自己有義務(wù)去做些事情，讓更多人愿意從事相關(guān)研究，科普就是這樣一種方式。
——譚蔚泓
