深瞳工作室出品
科技日報記者 張佳星 策劃 劉莉
越來越多國產(chǎn)新冠藥進入臨床試驗階段，等待“破殼而出”。國家藥監(jiān)局重申加強新冠藥物應急審評審批，為新冠藥物的研發(fā)企業(yè)打下一劑“強心針”。厚積薄發(fā)的國產(chǎn)新冠藥或將在未來一掃新冠大流行帶來的陰霾。
1月18日，第二個國產(chǎn)新冠重癥藥物托珠單抗獲批上市。
國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）網(wǎng)站顯示，這是繼1月16日上市的國內(nèi)首個托珠單抗注射液生物類似藥之后的又一國產(chǎn)新冠重癥患者治療用藥，被納入《新型冠狀病毒感染重癥診療方案（試行第四版）》。
國家醫(yī)療保障局（以下簡稱國家醫(yī)保局）醫(yī)藥服務管理司副司長黃心宇此前表示，近期可能有一些用于新冠治療的新藥在陸續(xù)申報上市，隨著上市新藥數(shù)量的增加，患者臨床用藥選擇和新冠治療用藥保障能力、水平都將得到進一步提升。
每個人都期待新冠病毒被藥物迅速“打敗”。為了滿足因新冠病毒感染引發(fā)的治療需求，越來越多的國內(nèi)研發(fā)團隊和企業(yè)肩負“面向人民生命健康”的使命持續(xù)加快研制步伐，駛向新冠藥的“星辰大?！?。
更多新冠藥正在突圍路上
“有效的抗病毒藥物能夠及時阻止病情輕轉重，在臨床上非常必要。”戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學中心新冠專家組組長王瑞娟說。目前北京的感染高峰已經(jīng)過去，但重癥高峰還會持續(xù)一段時間，連續(xù)數(shù)日的奮戰(zhàn)讓王瑞娟十分清楚感染者的救治時機和要點。王瑞娟回憶，臨床上遇到過不少65歲以上的患者，這些患者感染新冠不久，且患有糖尿病、腦梗等基礎性疾病，如果能在對的時間用對藥，他們“輕轉重”的苗頭就能被及時遏止，繼而好轉。一旦這些患者發(fā)展為重癥，救治時要投入的人力、財力、物力將指數(shù)倍增加。
“希望能盡快有更多更好的新冠治療藥物上市，讓我們能跑在病毒的前面?！蓖跞鹁暾f，不同靶點、不同作用機理的藥物將給醫(yī)生帶來更多診療施展空間。
復旦大學華山醫(yī)院感染科主任張文宏在日前的內(nèi)部培訓會上也強調(diào)了抗病毒藥物的重要性，他也強調(diào)要先將抗病毒藥用下去、選對救治方案，防止“輕轉重”。
那么，有哪些新冠治療的藥物在研發(fā)的路上？科技日報記者進行了部分梳理。
據(jù)媒體報道，先聲藥業(yè)集團有限公司與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所合作的抗病毒藥物先諾欣，預計最快于今年2月上市。先諾欣抗病毒的作用機理與輝瑞奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）相同，也是作用于蛋白酶3CL。
國內(nèi)還有幾款藥物的作用機制相似，研發(fā)進展也較快。廣東眾生藥業(yè)股份有限公司的新冠口服藥RAY1216、廣生堂（300426.SZ）控股子公司研發(fā)的GST-HG171，均已完成Ⅲ期臨床的首例患者入組；歌禮制藥有限公司的ASC11的臨床試驗申請獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，在國內(nèi)的申請也獲得受理……
在老藥新用方面，中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所所長步志高團隊的研究結果顯示，地爾硫卓可通過抑制ACE2表達以及病毒被細胞內(nèi)吞等方式阻斷病毒感染；可利霉素、阿奇霉素等眾多抗生素顯示出良好的抗新冠病毒的活性，中國工程院院士蔣建東介紹，研究發(fā)現(xiàn)可利霉素具有針對新冠病毒RNA的全新機制，已經(jīng)進入臨床Ⅲ期階段；北京化工大學生命科學與技術學院院長童貽剛團隊利用篩選平臺找到低成本傳統(tǒng)感冒藥中的北豆根生物堿的抗新冠細胞學活性較高……
針對奧密克戎主要感染上呼吸道的特點，鼻噴式藥物也成為當前的熱門研發(fā)方向。
國藥集團中國生物研發(fā)的新冠單抗藥物F61（包括治療型注射液和預防型噴劑），對多種變異株有效，已獲得臨床試驗批準，正在開展臨床研究；
中國科學院院士高福團隊開發(fā)的一款抗新冠多肽鼻噴劑藥物HY3000正在進行Ⅱ期臨床試驗；
北京大學謝曉亮/曹云龍課題組和科興合作開發(fā)的廣譜中和抗體SA58鼻噴霧劑近日公布的兩項臨床研究結果顯示，該藥物在暴露前預防和暴露后預防兩種情況下的感染保護效果分別為77.7%和61.8%。
在阻斷病毒感染的道路上，越來越多不同機制機理的藥物正在不斷證明自己，這些藥物不僅從多個維度實現(xiàn)對新冠病毒的感染的阻斷，從更長遠的角度講，還將大大降低新冠病毒產(chǎn)生耐藥變異的可能。
國產(chǎn)新冠藥如何“破殼而出”
1月3日，國產(chǎn)新冠口服小分子藥物阿茲夫定進入上海社區(qū)醫(yī)院。在上海的115家二、三級醫(yī)院和113家社區(qū)醫(yī)院均可購買阿茲夫定。
1月18日，國家醫(yī)保局在新聞發(fā)布會上介紹，阿茲夫定片、清肺排毒顆粒通過談判降價被正式納入2022年國家醫(yī)保藥品目錄。
此外，還有幾款自主研發(fā)的國產(chǎn)抗新冠病毒藥物處于上市前的“沖刺階段”。此前不久，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)布的國產(chǎn)新冠藥物VV116一項Ⅲ期臨床研究結果顯示，使用VV116治療5天的效果不遜于Paxlovid。
“現(xiàn)代醫(yī)學建立在循證醫(yī)學的基礎上?！蓖跞鹁陮萍既請笥浾弑硎?，一款新藥在未經(jīng)過大量的臨床驗證之前，最能樹立使用者信心的就是科學的臨床研究結果。
一個個鮮為人知的小插曲，道出了中國藥企海外臨床試驗研究結果的來之不易。
“超過一萬美元的匯款都要經(jīng)過美國中央銀行?！卑⑵澐蚨òl(fā)明人、鄭州大學副校長?？私淌诟嬖V科技日報記者，出國進行臨床試驗研究讓人感覺舉步維艱。2021年，阿茲夫定在中國、巴西、俄羅斯開展Ⅲ期臨床試驗。“寄藥、寄儀器、匯款都非常困難?！?/p>
每一款研發(fā)上市的國產(chǎn)新冠疫苗和藥物，無不經(jīng)受過類似考驗——
我國首個新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液的Ⅲ期臨床試驗結果來自4大洲、6個國家、111個臨床試驗機構，這得益于其順利進入由美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)起的新冠藥物臨床研究平臺；
國藥集團無疑是國際合作中的“老兵”，盡管其有著相對較高的國際化程度，但國藥新冠疫苗的國際Ⅲ期臨床試驗仍被內(nèi)部稱為“破冰之旅”；
最早布局國際臨床Ⅲ期研究使科興疫苗能夠順利獲批。憑借其多年的海外積累，科興在巴西等國順利找到研究合作團隊、獨立第三方評估團隊，完成臨床研究。
對于中國企業(yè)來說，完成“一局定輸贏”的Ⅲ期臨床試驗的海外部分是對各自實力的最大考驗。
漂亮的試驗數(shù)據(jù)和臨床結果，不僅需要藥品的藥效作為基礎，而且需要企業(yè)的綜合性投入。相較于西方醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一個多世紀的發(fā)展，我國醫(yī)藥領域起步晚，創(chuàng)新藥企業(yè)往往體量不大，且國際化程度不高。但隨著研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈條的日益完善，相關標準日益國際化，我國原創(chuàng)新藥從實驗室走向產(chǎn)業(yè)化的步伐愈發(fā)扎實。
面對網(wǎng)絡上對于安全性的質(zhì)疑，阿茲夫定給出了符合業(yè)內(nèi)標準的動物研究和臨床研究中的安全性數(shù)據(jù)。相關負責人表示，在艾滋病治療中，阿茲夫定是復合用藥之一，另外兩種藥確實對肝腎功能有影響，但阿茲夫定是安全的，研究數(shù)據(jù)也證明了這一點。
針對阿茲夫定在動物試驗中出現(xiàn)遺傳毒性和生殖毒性的問題，國家成都新藥安全性評價中心主任岑小波解釋，在動物試驗中的藥物用量分別是患者用量的10萬倍和60多倍，只有超大劑量服用才會有安全問題。
“一個嚴謹?shù)呐R床試驗研究難度非常大。在研究之初就要進行周詳?shù)脑O計，包括納入什么樣的病例，研究終點如何等?！蓖跞鹁暾J為，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在新冠藥物研發(fā)中已不斷走向成熟。
越來越多的國產(chǎn)新冠藥進入臨床試驗階段，等待“破殼而出”。去年底，國家藥監(jiān)局再次重申加強新冠藥物應急審評審批，這無疑為新冠藥物的研發(fā)企業(yè)打下一劑“強心針”。
輝瑞“網(wǎng)紅藥”真有那么神？
不少人認為，抗新冠病毒非Paxlovid不可，其在“黃?！笔种械膬r格一度被炒到每盒1.5萬元，甚至還有不少搶藥經(jīng)驗在網(wǎng)上瘋傳。
“轉重癥之后再使用Paxlovid是無效的?！蓖跞鹁晔挚隙ǖ卣f，她比喻道，如果把進入人體的新冠病毒比作進入房子的蟑螂，那么重癥就好比蟑螂引發(fā)了火災，這時候消滅蟑螂，對火勢控制起不到任何幫助。
縱觀藥物研發(fā)歷史，對某一藥物的盲目追捧并不鮮見，但時間和用藥經(jīng)驗會不斷調(diào)整人們的看法。最典型的例子就是免疫治療——
2015年，美國前總統(tǒng)卡特宣布免疫治療治好了自己的黑色素瘤。免疫治療“一夜封神”，治愈腫瘤被認為觸手可及。但在后續(xù)的醫(yī)療實踐中，人們發(fā)現(xiàn)事實并非如此。治好卡特的藥只對很小一部分人有效，免疫治療后的超進展、假性進展、不良反應漸漸讓“神藥”走下神壇。時至今日，研究者們?nèi)栽诖罅康呐R床試驗研究中尋找使用免疫治療最有效的患者特征。
免疫治療治好了卡特總統(tǒng)，Paxlovid卻沒能阻止拜登總統(tǒng)在轉陰后復陽。盡管如此，與免疫治療相同的是，Paxlovid的有效適用群體仍需要研究者在醫(yī)療實踐中不斷檢驗。事實上，絕大多數(shù)上市或在研的新冠藥物，都需要藥企在藥物附條件上市后，積極補充真實世界的臨床使用數(shù)據(jù)，以完善藥物的療效和安全性信息。
作為一款蛋白酶的抑制劑，Paxlovid并不殺滅新冠病毒，而是通過阻攔蛋白的“生產(chǎn)”困住病毒。
華大集團首席執(zhí)行官尹燁評價：Paxlovid本質(zhì)上是暫時抑制病毒轉錄復制，而不是直接消滅病毒，為免疫系統(tǒng)產(chǎn)生足夠數(shù)量的抗體爭取緩沖時間。
Paxlovid使用后復陽的情況也值得關注。病毒學者、艾滋病“雞尾酒”療法發(fā)明人何大一組織了一項有多名復陽經(jīng)歷患者參與的研究，研究認為，盡管不清楚復陽原因，但這并非自然過程。
Paxlovid有限的適用范圍、使用時機的“窗口”約束，無法完全滿足人們的期待。
重癥治療是對新冠藥物的真正大考
新冠藥物研發(fā)出現(xiàn)了百家爭鳴的蓬勃態(tài)勢，針對重癥的藥物研發(fā)也箭在弦上。
“重型患者出現(xiàn)呼吸衰竭，危重型患者缺氧會更加嚴重。”王瑞娟解釋，能否高效給氧是重癥救治的關鍵之一。具體而言，重癥救治需要系統(tǒng)性的救治，除了通過各種呼吸支持手段保證給氧外，還包括俯臥位通氣、對部分患者進行抗凝治療避免血栓形成，以及治療繼發(fā)的細菌、真菌感染等。
新冠重癥給機體帶來全方位的損傷，如果研制重癥治療藥物，究竟該從哪方面入手？
2022年9月世界衛(wèi)生組織在更新的《COVID-19藥物治療動態(tài)指南》中對重型、危重型患者強烈推薦使用糖皮質(zhì)激素、IL-6受體阻斷劑、巴瑞替尼，它們都與抑制強烈的炎癥反應相關。
由于重型、危重型患者表現(xiàn)為淋巴細胞計數(shù)顯著減少，炎性因子水平顯著升高，有效抑制炎癥因子所導致的炎癥風暴是救治重癥新冠病毒感染的另一個關鍵所在。
1月16日、1月18日，國家藥監(jiān)局連續(xù)批準的兩款托珠單抗藥物（商品名：施瑞立和安維泰）正是抗人白介素6受體的單克隆抗體，可以一定程度上阻斷炎癥風暴。
除了一些有效的老藥正在逐步實現(xiàn)國產(chǎn)化，專門針對新冠病毒致病機理開發(fā)的新藥也給出了亮眼的臨床試驗研究結果——
2022年12月20日，新華網(wǎng)上的一則消息令人振奮。在上海公共衛(wèi)生中心、成都市公共衛(wèi)生臨床中心、深圳第三人民醫(yī)院等多中心完成的150例輕型、普通型新冠肺炎Ⅱ/Ⅲ期無縫銜接臨床試驗顯示，“注射用美珀珠單抗”給藥3天和4天后，治療組相對安慰劑組的轉陰率分別提高了50%、100%。
這款藥物最大的特點是其作用于全新的靶點?？哲娷娽t(yī)大學陳志南院士團隊自主完成了靶點CD147的發(fā)現(xiàn)、感染路徑機制解析及相應抗體藥物的研發(fā)。這一靶點也是病毒引起細胞因子風暴的關鍵一環(huán)，因此，“注射用美珀珠單抗”在重癥救治方面也有很好的數(shù)據(jù)。經(jīng)美國FDA、巴西、巴基斯坦、墨西哥衛(wèi)生部批準完成的國際多中心臨床試驗結果顯示，與安慰劑組相比，該藥降低了83.6%的死亡率。
重癥藥物研制需要基于全新免疫抑制機制，是對藥物研發(fā)實力的真正考驗。據(jù)科技日報此前報道，遠大醫(yī)藥First-in-class創(chuàng)新在研藥物STC3141通過遏制粒細胞胞外“誘捕網(wǎng)”，直接中和胞外組蛋白的毒性作用，緩解新冠重癥患者胞外組蛋白水平明顯增高的狀況。
人們用“風暴”一詞形容免疫系統(tǒng)被病毒“激怒”后的瘋狂反擊，藥物的作用就是將免疫系統(tǒng)“風暴”平息下去。針對免疫系統(tǒng)的藥物往往需要全新的靶點，這不僅考驗研發(fā)者的產(chǎn)品研發(fā)能力，還考驗其從靶點開始的、包括基礎研究在內(nèi)的藥物研發(fā)全鏈條的水平。
新冠病毒已在全球范圍內(nèi)感染數(shù)億人，隨著它的變異，各國仍在反復出現(xiàn)感染高峰。
三年來，在與新冠病毒的反復交鋒中，中國不同的科研團隊從結構、病毒、藥物、抗體等多個層面的基礎問題入手，對新冠病毒關鍵蛋白的三維結構研究愈發(fā)精細，對于新冠病毒的致病機理和信號網(wǎng)絡研究愈發(fā)全面，甚至可以解析新冠病毒突變株免疫逃逸機制、預測變異株的重要突變……眾多原創(chuàng)性的基礎研究將為新冠藥物的研發(fā)打下日益堅實的基礎，期待厚積薄發(fā)的國產(chǎn)新冠藥在未來一掃新冠大流行帶來的陰霾。
